La thérapie génique de la maladie de Parkinson.
La thérapie génique de la maladie de Parkinson
Stéphane PALFI,Neurochirurgien, Groupe Henri-Mondor Albert-Chenevier, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Service de Neurochirurgie, Créteil, neurobiologiste au CEA (MirCen)
stephane.palfi@hmn.aphp.fr
La maladie de Parkinson est due principalement à la dégénérescence des neurones de la substance noire cérébrale qui se projettent vers le striatum, et à la diminution consécutive de la sécrétion de dopamine dans cette région cible. Ses causes demeurent inconnues. Elle affecte un million de personnes en Europe et autant aux Etats-Unis. Le principal traitement, l’administration orale de L-dopa, un précurseur de la dopamine, induit des complications motrices deux à cinq ans après une phase de très bonne réponse sur les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sans effet indésirable. C’est en général à ce stade qu’est proposée la chirurgie de stimulation profonde. En France, elle permet chaque année à environ 500 patients (sur 100 000) de réduire le nombre et l’intensité des complications.
On pense que les complications motrices sont favorisées par la prise intermittente de la L-dopa par voie orale. Il s’ensuit une stimulation dopaminergique discontinue du striatum qui entraîne des signaux de dysfonctionnement.
La dopamine en continu
Le défi thérapeutique est donc d’induire la libération permanente de dopamine. La thérapie génique pourrait répondre à ce défi avec le même rationnel que la thérapie cellulaire. De plus, la libération de dopamine serait locale, ce qui éviterait les effets secondaires dus à l’action de ce médiateur sur d’autres régions cérébrales.
Plusieurs essais cliniques ont déjà eu lieu en Amérique du Nord. En Californie, la société Avigen a utilisé un vecteur AAV porteur du gène de l’enzyme nécessaire à la transformation de la L-dopa en dopamine, avant de céder son activité de thérapie génique à Genzyme, fin 2005. Ceregene (San Diego) a testé un vecteur AAV porteur du gène d’un facteur neurotrophique, la neurturine, qui permettrait d’améliorer la survie des neurones et d’augmenter le taux de dopamine (1) ; la phase II arrive à son terme prochainement.
La voie choisie à l’hôpital Henri Mondor de Créteil (APHP) depuis 2003, en collaboration avec la société britannique Oxford BioMedica, pionnière en la matière, consiste à recréer la biosynthèse de la dopamine à partir de la tyrosine et à faciliter la transformation de la L-dopa en insérant dans le même vecteur les gènes des trois enzymes nécessaires. Le vecteur lentiviral utilisé est dérivé d’un virus équin. Oxford BioMedica a réalisé les tests in vitro, puis in vivo chez le rat, et a montré que le transfert de gènes provoquait bien une sécrétion de dopamine in situ (2).
Des travaux complémentaires ont été menés à Créteil et au CEA sur le singe macaque parkinsonien avec les mêmes protocoles que ceux qui étaient imaginés pour l’homme : modèles et stades plus ou moins sévères avec différentes doses, tests sur animal sain, arrêt puis reprise du traitement dopaminergique.
Les résultats ont été évalués à l’aide d’échelles automatisées du comportement par vidéo. Ils montrent une amélioration significative du comportement des animaux, et un effet durable jusqu’à 33 mois chez l’un d’entre eux. L’expression des trois enzymes et la synthèse de dopamine dans le striatum par rapport aux témoins ont été confirmées et l’on a pu montrer que la L-dopa est bien transformée en dopamine.
Des résultats cliniques encourageants
Ces résultats positifs ont conduit à un essai clinique de phase I/II clinique (innocuité/sécurité et efficacité) avec Oxford BioMedica comme promoteur et l’hôpital Henri Mondor et le CEA (pour l’imagerie) comme centres investigateurs. Les patients intégrés dans l’essai clinique actuel sont à un stade avancé de la maladie de Parkinson. Le protocole comprend l’étude de deux doses du produit, le Prosavin. En septembre 2008, trois patients avaient été opérés à un mois d’intervalle. Après trois mois, le comité externe a autorisé le passage à la deuxième dose de Prosavin. Puis viendra une étude contrôlée de phase II incluant 12 patients.
Jusqu’à présent, parmi les trois patients opérés, aucun anticorps n’a été détecté et aucun effet indésirable lié au produit de la thérapie génique n’est apparu. À l’imagerie, on ne détecte aucun signe inflammatoire.
Pour en savoir plus
S. Palfi (2008) Towards gene therapy for Parkinson's disease, Lancet Neurology 7(5):375-6.
Spécial Thérapie génique de la MP, Exp Neurol. 2008 Jan, 209(1).
Oxford BioMedica
http://www.oxfordbiomedica.co.uk/
http://www.oxfordbiomedica.co.uk/pdfs/OxfBio%20ProSavin%20FS%20july08.pdf